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王莽篡汉上台之后不久，就面临北方赤眉、南方绿林两大起义集团的进攻，日渐焦虑不安，北方的赤眉与南方的绿林军，同为当时起义力量最强大的两支军队。当初王莽认为赤眉军声势更大，起义军几乎遍布北方各州郡，觉得形势更为严重，于是新莽王朝便把进攻的重点放在围剿北方的赤眉军，派出由太师王匡、国将哀章统率的精兵10余万用于对赤眉军作战，而以纳言将军严尤、秩宗将军陈茂他们拼凑的郡县军和临时招募的部队对付南方的绿林起义军。严尤和陈茂统率这些军队作战，王莽还不轻易授给他们兵符，每次行军作战必须先行上报，否则就会判以“弄兵”之罪。
当绿林军歼灭了甄阜、梁丘赐军，击败严尤、陈茂于南阳城下，接着刘玄称帝，公开提出恢复汉朝，建立更始政权之后，王莽才意识到南方的绿林起义军对新莽政权的压力更大，因而决定转移战略重心，一方面将进攻赤眉的主力军调到南方作战；一方面紧急调集各郡兵力，准备彻底消灭绿林汉军。王莽为了编成对汉军作战的强大部队，特任命大司空王邑和司徒王寻为统帅，征调当时所谓精通63家兵法的人，充当军中的类似参谋的官吏，并任用长人巨毋霸为垒尉，专门负责构筑营垒，将虎、豹、犀牛、象等凶猛野兽圈至军内饲养，以便在作战时放出来，震撼敌人。各州郡均自选精兵，由郡和牧守亲自率领，限期到洛阳附近集中，各地到洛阳的兵力达42万多人，号称百万大军。这些军队集中后，即开始向颍川开进。在颍川又会合了严尤、陈茂的部队，随即向昆阳方向进击。大军逶迤千里，粮草辎重络绎不绝。地皇三年(公元22年)一月，绿林起义军歼灭甄阜、梁丘赐军后，接着在南阳城下又打败了莽军名将严尤、陈茂。严尤、陈茂即率军退往颍川。同年三月，汉将王凤与太常偏将军刘秀等进击昆阳、定陵、鄢城等地，进展顺利。王常指挥的部队在汝南等地区的活动也节节胜利。汉军见莽军大队人马向昆阳地区开来，于是王凤与王常率领近万人的部队占据了昆阳城。这时刘指挥的大军正在宛城围攻守城之新莽军队，胜负未见分晓，但宛城已是兵少食尽，内无斗志，外无救兵，形势对新莽军极为不利。
汉军的统帅虽然为王凤，但是以后在昆阳之战中，由于王凤等人面对绝对优势的新莽大军，一度缺乏作战的坚定性，刘秀成了昆阳战役的重要决策人物。
新莽地皇四年(公元23年)，刘玄更始元年五月，王邑、王寻统率的大军与严尤、陈茂会合后，即由颍川向昆阳前进，二三天即有10余万军队到达昆阳。统帅王邑立即下令围攻昆阳。纳言将军严尤根据以往作战的失利教训，认为不可把兵力用于昆阳这个既坚固又无碍大局的小城，大军应当直趋宛城，击破围攻宛城的汉军，则昆阳将不攻自破。王邑听不进严尤的建议。他既无战略眼光，又不深思熟虑，而傲气十足地说：“我以前围攻翟义时，就因为没有能生俘他而受过指责，现在统率百万大军，碰到敌人城池，竟绕道而过，不能攻下，这怎么能显示我们的威风！应当先杀尽这个城中的军民，全军踏着他们的鲜血，前歌后舞而进，岂不是更痛快吗！”于是王邑仍然坚持以10万大军围攻昆阳。王凤、王常等见新莽大军逐渐云集昆阳，形势十分严重，刘秀所率之3000骑兵在颍川西北遇见新莽军后，也引兵退回昆阳，加上汉军其他退入昆阳的一些零星部队，昆阳守军共约1万人。王凤等鉴于敌我力量十分悬殊，对坚守昆阳信心不足，一些退入昆阳城中的官兵也惊慌失措，担心妻子儿女，想分散回去，各保存自己的地区。
刘秀看到这种情况便对大家说：“目前我军兵粮缺，而城外又有强大之敌，如能集中力量抗击敌人，还有取胜的可能；如果分散各自回去，势必都不能保全。况且刘等攻打宛城，尚未得手，也无力挽救我们。昆阳一旦失守，不出一天，各部也必将被敌各个击破歼灭。现在如果我们不同心协力，存亡与共，同立功业，反而贪生怕死，能只顾各守自己的妻子财物吗？”诸将领等听到刘秀这些话，大怒说：“你怎敢教训起我们来！”刘秀听了便笑着站起来。恰在这时侦察员回来，报告说：“王寻大军即将到达城北，军队连绵百里，还看不见后卫。”王凤等向来轻视刘秀，见当前情况急迫，才互相商量决定，请刘秀计划破敌之策。这时刘秀经过分析情况，便做了决策，以王凤和廷尉大将军王常率人坚守昆阳城，自己当夜和宗佻、李轶等13骑出昆阳城南门到外面去调集部队，准备对新莽军内外夹攻破敌。
新莽大军进到昆阳，即按照统帅王邑、王寻的命令，开始围攻昆阳城。莽军为了显示其作战威力，把昆阳包围10层以上，设置了100多座军营，军旗遍野，锣鼓之声于数十里之外都可以听到。莽军挖地道，使用冲车和棚车攻城，集中了所有的机弩向城内狂射，箭矢像雨水倾泻。城中的军民不能外出行动，连出门打水也要头顶门板，以防中箭。战斗最艰苦时，王凤等人又动摇了，想向莽军投降。但王邑、王寻认为昆阳小城已指日可下，不许他们投降，否则，便不算建功立业，因而，决心非要踏平昆阳不可。这时严尤看到昆阳难以在短期内攻下，便又建议王邑说：“兵法讲围城要留一面，我们应当让昆阳之敌逃跑一些，使他们传播失败的消息以震撼宛城之敌。”但王邑等倚仗自己兵多粮足，占据绝对优势地位，又一次拒绝了严尤的建议，继续加紧硬攻昆阳，使自己几十万大军屯兵坚城之下。
起义军坚守昆阳的部队不足万人，在绝对优势之敌的猛烈攻击下，王凤等人发生动摇，向莽军表示降服，遭莽军的拒绝，这就从反面教育了起义军将士，使他们看到，敌人的真正目的是在于消灭他们，投降是没有出路的，昆阳之战乃是生死存亡之役，只有团结一致，坚决与敌人决一死战，才能有希望获取胜利，求得生存。于是，城内的汉军军民并肩战斗，一次一次地打退新莽军队的强攻。占绝对优势的新莽军也无可奈何，虽经反复攻城，昆阳城仍屹立不动。王邑的“屠此城，蹀血而进，前歌后舞，顾不快邪”的设想，难以实现。昆阳被围前，乘机出城调集兵将的李轶、刘秀等13人，到达定陵、郾城等地调集各地兵马时，一些将领贪惜自己的财物，想就地分兵留守，不愿赴昆阳增援。刘秀对他们说：“今天如果能破敌，珍宝财物要比现在多万倍，我们的大事也可成功；如果我们为敌人所败，脑袋都保不住，还谈什么金银财物呢？”于是各营将士遂跟着刘秀、李轶等一齐向昆阳地区开进。
新汉两军昆阳攻守战正在胶着状态，五月底，宛城莽军已投降汉军。六月初一，李轶、刘秀所率之定陵、郾城等地的汉军到达昆阳地区。刘秀为鼓舞大家的斗志，自率步骑兵1000多人为前锋，李轶率主力跟进，刘秀军在逼近莽军四五里地时，即摆开阵势，准备出击。王邑、王寻也派兵数千前来迎战。刘秀亲自率领人马冲杀，斩莽军几十个人，跟随的将领都高兴地说：“刘将军平时看到小股敌人，都十分害怕，今天见了大敌，却很勇猛，真是了不起。以后请你经常在前面率领我们作战，我们共同协力破敌！”刘秀接着又率领将士再行向莽军攻击，莽军被打得大败，刘秀军斩杀莽军近千人。刘秀率兵连着打了几次胜仗，这就大大地鼓舞了汉军的斗志，杀减了王邑、王寻的锐气。刘秀等在昆阳外围与莽军作战，取得节节胜利的情况下，为着进一步瓦解莽军的战斗士气，鼓舞昆阳城内汉军军民的斗志，故意渲染宛城汉军的胜利，他把写有宛城汉军已获胜、“宛下兵到”的密信射进昆阳城内，令其转落到莽军手中，引起莽军统帅王邑、王寻的恐慌。莽军将士看到，一个小小昆阳，大兵压境，苦战1个多月，都没能攻破，如若再加上宛城的10万汉军，则更无法对付。
因而，宛城莽军失败的消息大大地影响了莽军的战斗意志。接着刘秀自率3000人的敢死队，自城西冲击敌人的中坚。王邑、王寻轻视刘秀，自以为很容易打败刘秀，因而，他们只率领万余人巡视阵地。命令各营严格管束自己的部队，没有命令，不准擅自出兵。王邑、王寻迎战刘秀，但他们不是敢死队的对手，莽军的阵势很快即被刘秀军击破，士卒混乱溃逃。这时莽军其余的部队因不敢轻举妄动，故无人主动支援王邑、王寻军作战。刘秀率领汉军奋勇冲击，并一鼓作气打垮了王邑、王寻的部队，斩杀了王寻。王邑的中坚被冲垮，王寻被斩杀后，莽军各部队失去了指挥中枢，立即混乱。这时昆阳城内的汉军看到刘秀等人所率的敢死队取得胜利，也大喊着冲杀之声，冲出城门，内外夹攻莽军，杀声震天动地。王邑的42万大军迅速土崩瓦解。王莽军本是强迫征来的贫苦百姓，早已对王莽政权痛恨之极，经起义军内外夹攻，自然弃阵而逃。溃逃的莽兵相互推挤，“走者相腾践，伏尸百余里”。碰巧又遇上大风和大雷雨，屋瓦被大风刮走，大雨倾盆而下水暴涨，王邑军随队的虎豹都吓得发抖，莽军士卒掉入水中淹死的有万余人，滍川被尸体堵塞得几乎断流。王邑、严尤、陈茂等人仅带少数长安精骑，踏着死尸渡河才得逃脱。汉军缴获了莽军的全部军用物资，各种东西堆积如山，一连搬了1个多月还没搬完。王邑率领千余残兵一气奔逃到洛阳。当王莽得知昆阳惨败的消息后，异常震惊，整个朝廷上下也为之惊恐。
决定新莽政权和汉命运的昆阳战略大决战，以汉军的大获全胜、新莽军队的惨败而告终。至此新莽王朝赖以抗御农民起义军苟延其反动统治的基本武装力量即冰消瓦解。万民痛恨入骨的王莽政权的彻底灭亡，已是指日可待。新莽军队以42万之众，何以败在汉军1万多人的手下，而且莽军又几乎全军覆没，这其中的教训是很发人深省的。昆阳之战是中国历史上著名的以少胜多的战例之一，它决定了新汉两军的命运和未来中原王朝数百年的国运，是中国历史上一次有深远影响的战略决战。昆阳之战中，身为偏将军的刘秀一战而天下闻名，昆阳之战不但是刘秀击败王莽的关键一战，同时也为刘秀日后夺取天下奠定了基础，明代著名思想家顾炎武曾这样赞扬昆阳之战中的刘秀：“一战摧大敌，顿使何宇平。”