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葭萌与成都相距500余里，中间隔着梓潼、涪城、绵竹等数道防线，刘备率大军南下去取成都，困难还是相当大的。
从兵力对比看，刘备即使已经有5万人马，那也不及刘璋的一半，如果只靠硬拼的话，这个仗没法打。好在刘璋也有弱点，那就是士气不足、内部涣散，许多手握兵权的实力派都采取观望的态度，如果刘璋占不了上风，他们也不会真的去卖命。
双方首战于广汉郡梓潼县，此地今仍称梓潼县，秦实行郡县制，蜀郡为天下36个郡之一，当时辖有31个县，梓潼便是其一。刘备率大军而来，刘璋的援军还在路上，按说梓潼守军应该不战而降，结果却很让刘备意外。
梓潼守军顽强抵抗，刘备竟然无法得手。
初战不顺，让刘备很郁闷。他让人打听城内的情况，得知县令名叫王连，字文义，不是益州本地人，老家在荆州刺史部南阳郡，根据这个情况判断，他应当属于刘璋父子手下的“东州军”。王连看来是个有本事的人，刘备记住了这个名字，以后王连来到刘备的手下，受到重用，诸葛亮担任丞相时，王连做过他的丞相长史。
刘备很冷静，知道不宜在此久耗，于是率主力继续南下，只留少数人马牵制梓潼，大部队来到涪城，展开攻击。此时刘璋派出的援军也到了，他们包括刘、泠苞、张任、邓贤等几支人马，双方在涪城及其外围展开了激战。
此战至为关键，如果刘备战败，他辛辛苦苦构想的夺取益州的计划也就失败了，不仅如此，涪城深居益州腹地，他和带来的将士们还能不能顺利回到荆州都是未知数；如果刘备战胜，夺取成都的胜算就大增，刘璋所部的士气会进一步衰落，拿下整个益州定指日可待。
除了刘备和刘璋，还有很多人紧张地关注着这场战役的胜负，比如庞羲、李异那样的实力派，如果刘璋胜，他们就一哄而上去打刘备；如果刘璋败，他们就倒向刘备，转而打刘璋。
在庞统的协助下，刘备亲自指挥的这场战役以全胜而结束，刘璋派来支援涪城的各路人马被一一击溃，分别退向了绵竹，刘备率部攻克涪城。
一年前，刘备和部下们在这里喝过一场大酒，此次以胜利者的身份重返，刘备命令再摆一场酒宴庆贺。这顿酒喝得更高兴，离开荆州一年多了，能不能实行既定战略目标夺取益州，让大家的心一直悬着，涪城之战获胜，心里的悬念基本解除，所以大家喝得都比较放松。
此时已经到了建安十八年（213）初，还在涪城的刘备突然接到报告，说诸葛亮派马良从荆州来了。
刘备吓了一跳，还以为荆州出事了，等把马良叫过来询问，才知道荆州没有什么大事，马良来是汇报情况的。刘备离开荆州的这一年多里，孙权那边办了两件大事，一是把大本营迁到了秣陵，二是在长江上修筑了一处要塞，名为濡须坞。
上次刘备到江东拜会孙权，去的还是京口，即今江苏省镇江市。这里其实还不是孙氏最早的大本营，第一个大本营是吴县，即今江苏省苏州市，随着江东势力的不断向西推进，孙氏的大本营也不断西移，孙权觉得京口的位置还是有些偏东，所以迁到了秣陵。
秣陵最早为战国时楚武王所置，当时就叫金陵，后秦始皇东巡会稽曾经此地，望气者对秦始皇说从金陵地形看有王者之气，秦始皇于是下令掘断连冈，破坏其风水，并改称金陵为秣陵。迁都至此后，为了加强防卫力量，孙权下令在附近长江边上的石头山上筑城，号为石头城，以此扼守长江咽喉。
现在提起金陵或南京，都会想到“虎踞龙盘”这个词，这个典故的由来，据说与诸葛亮有关。有一部记载吴地山川风物、人情逸闻为主的史书，上面说石头城建成不久，诸葛亮曾奉刘备之命再次访问江东，公务之余他登上秣陵近郊的山顶，目睹山水形势，发出了一番感叹：“紫金山山势险峻，像一条盘龙环绕着建业，石头城很威武，像老虎蹲踞着，这真是帝王建都的好地方！”
诸葛亮的这次出访应该发生在刘备离开荆州之后，可能是一次秘密出访，所以在其他史书中均没有留下记录。
迁都秣陵后，江东的防卫重心也需要进行一番调整，以保卫新的大本营的安全，修建濡须坞即是重要举措之一。从曹军江北基地合肥南下长江，中间隔着巢湖，当时这片水域比现在还要广阔，合肥有一条叫施水的河流与巢湖相连，在巢湖与长江之间也有一条河，名叫濡须河，它发源于巢湖，流入长江。
江东的战船由长江出发，经濡须水、巢湖、施水就可以轻松到达合肥，反之亦然。可以说，在合肥与长江之间存在一条黄金水道，是双方必争的一条战略要道。
濡须口是濡须河的入江口，在长江北岸，孙权开始提出在此修建军事要塞时，大部分将领却持反对意见，他们的理由是江东在长江上一直是防御性的，所以建设的重点应该放在江南，在长江对岸修工事没有必要，孙吴擅长游击战，上岸杀敌，转身上船，有没有固定的码头无所谓。
只有吕蒙认为修建这个军用码头十分重要，他认为：“打仗有胜就有败，谁也做不到百战百胜，如果打了败仗，敌人的骑兵来追，仓促之间哪来得及上船？”于是孙权下决心修筑濡须坞，作为秣陵上游最重要的军事基地。
濡须口两边是山，孙权依托它们夹水筑城，下了很大功夫，把濡须坞修筑得很坚固，同时储存大量军用物资，来抵御曹军的进攻。濡须坞就像一把锁，牢牢地锁住了曹军入江的门户，在这里驻守重兵，也是庐江郡、九江郡方向拓展势力的战略支撑点，无形中把双方共有的长江天险变成了自家独有，在战略上完全处于主动。
这时曹操已经打完了潼关之战，重新把目光投向东南。曹操突然发现孙权已在长江中下游构筑起一条近3000里的长江防线，这让他很不舒服，他给孙权去了一封长信，发泄了心中的不满。
这封信由“建安七子”之一的阮瑀代笔，信的开头先叙旧，说自己没有一天不惦记着孙权，因为双方有姻亲之好，表明自己是重情重义之人。接着，为自己的赤壁之败辩护，说那是因为遇到了瘟疫，自己下令把船烧了撤的军。曹操向孙权表示，他无意夺取荆州，愿意把那里让给孙权。表面看曹操挺大方，但荆州现在是刘备的地盘，曹操这么说等于是让孙权打刘备。当然这些都是虚的，曹操紧接着话题一转，不加掩饰地表明自己现在实力很强大，孙权割江表于一域，势力无法远伸，长江虽险，也挡不住王师，从历史经验看，像江东这样以一地而对抗王师的如刘安、隗嚣、彭宠等人，最终都没有好下场。
曹操给孙权指了两条路：一条路是把张昭、刘备杀了，表明自己的忠心，曹操会原谅孙权犯下的过错，重新和好，并把江东一带交给孙权长期治理，到那时可以享受高官厚爵；另一条路是，如果不忍心杀张昭，把刘备杀了也算数。
曹操恨刘备，可以理解，但如此恨张昭就不好理解了。也许曹操知道张昭在江东德高望重，是孙权手下最重要的人物，所以才那么说。总之一句话，要打你是打不过，要投降，你得拿出点儿实际行动来。
但孙权向来不惧，置之不理。
建安十七年（212）10月，也就是孙权刚搬到建业的次月，曹操亲率大军到了合肥，要与孙权争夺长江天险。
这一仗规模不小，是赤壁之战后孙曹之间最大的一仗，有的史书甚至说曹操此行带来了40万人马，很快打到了长江岸边，与孙权对峙。40万显然有点夸张，或者是曹操又在故意虚张声势，但人马肯定不少，应该与赤壁之战时差不多。孙权得到报告不敢怠慢，立即率领7万人马应战，这个数字如果是真的，那基本上就是孙权能拿出的全部家底了。
孙权派折冲将军甘宁率3000人为前锋，并给甘宁下达秘密指令，让他一到前线就发起攻击，打曹军一个措手不及。这是吴军惯用的手段，人数既然不占优势，就得先发制人，先取得小胜，鼓舞士气。甘宁挑选了100多名勇士组成敢死队，孙权赐给大家米酒和饮食，吃完，甘宁用银碗盛酒，自己先喝了两碗，然后再斟满交给都督喝，这个队长可能有点紧张，伏在地上不能起来，甘宁火了，拔刀横在队长的膝上，对他进行呵斥，队长见他神情严厉，赶紧接过酒喝了，后面的敢死队员每人也都喝了一银碗的酒。
二更时分，甘宁率敢死队悄悄出发，杀往敌营。他们拔掉曹营的鹿角，潜入营垒，杀了几十名曹兵，曹营一片混乱，不知道有多少敌人攻进来了，乱了好大一阵，等到慢慢平静下来，甘宁等人已顺利返回自己的大营。
甘宁连夜拜见孙权，孙权高兴地说：“这下子一定吓着曹操这老家伙了吧，让他也看看我们甘宁的胆量。”孙权还对大家说：“孟德有张辽，我有兴霸，足以匹敌！”
濡须口附近的长江中有一个叫中洲的沙洲，曹操看到可以利用，于是命人乘油船率兵趁夜渡到洲上，哪知此举被孙权侦察到，立即调集水军前来围攻，曹军不是孙吴水军的对手，仅被俘虏的就有3000人。
曹军两战皆负，吴军士气大振，反而主动到曹营外发起挑战，曹操下令坚守不出。有一次孙权亲自来挑战，乘轻船从濡须口前往曹军营寨，曹军将领要发起攻击，曹操说：“这是孙权前来观阵，后面没准有阴谋。”
曹操于是下令军中整齐军容，严阵以待，弓弩不得妄发。孙权又向前行进了五六里才回去，在船上吹吹打打，故意气曹军。
还有一次孙权来挑战，这一次孙权是乘大船来的，曹操倒不客气，下令射箭，弓弩乱发，箭射到船身上，射中得太多，把船都压偏了，孙权下令掉转船头，让另一面受箭，等船只保持平衡后下令回去，这大概才是真实版的草船借箭。
对曹操来说，这一仗打得实在窝囊，整体实力虽然占优，但在场面上却处于劣势，以至于孙权频频挑战而不敢应战。曹操任命的青州刺史孙观也参加了这次濡须口会战，在战斗中被流矢射中左脚，但他仍然坚持战斗，事后曹操对他进行了嘉奖和慰问，把他由偏将军升为振威将军，但孙观够倒霉的，本来只是被冷箭射中了脚，但伤势却越来越重，居然死在军中。
此战再次暴露出曹军不善水战的弱点，随着春季到来，江水渐涨，孙权的水军优势将进一步发挥，形势对曹军更加不利。
吴军也有损失，一艘五楼船在暴风下倾覆。楼船就是甲板上建筑物比较高大的战船，外形似楼，五楼船即甲板上的建筑物有5层，这在当时可能是体积最庞大的战船了，可以盛载很多士卒。孙权后来建造了一艘“长安”号楼船，载员多达3000人。
在征讨黄祖中立下大功的偏将军董袭当时奉命在五楼船上指挥，夜里暴风突然来袭，五楼船即将被吹翻，大家惊慌失措，赶紧放救生艇逃生，并劝董袭快走，董袭怒道：“我受孙将军的命令在此迎敌，怎么能私自逃走？有再言此者斩！”大家于是不敢再出声，当夜船覆，董袭遇难。孙权换上丧服为董袭出殡，对董袭的后人给予优厚待遇。
但总的来说，魏军始终处于被动态势，尤其在水军方面，更不如吴军。曹操在江上看到孙吴舟船整齐，军伍整肃，感叹道：“生个儿子就应该像孙权这样，刘表的那几个儿子要比起来都如猪狗一样！”
孙权大概也洞悉了曹操的心理，他给曹操写了封信，其中说：“春水马上就要涨起来了，您应该赶紧撤退。”在这封信里孙权还另外夹了一张字条，上面只写了八个字：“足下不死，孤不得安。”曹操接到孙权的信后，对将领们说：“孙权没有骗我！”
曹操下令撤退，首战濡须，曹军以失败告终。
曹军撤退后，孙权指挥人马趁机攻占了江北的许多地方，曹操担心沿江的各郡县被孙权占领，下令官民内迁，这一下造成大面积恐慌，沿江的庐江郡、九江郡以及蕲春、广陵等地有十多万户渡江逃到孙吴。经过此战，濡须口的重要性进一步显现，当初花大力气修筑濡须坞看来是英明的。曹操撤走后，孙权留周泰、朱然、徐盛所部在此守备，其他各部撤回。